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放疗(RT)是肺癌必不可少的治疗方式。对于不适合手术的IIIA和IIIB期肺癌患者,根治性放化疗是治疗标准,这一点已被广泛接受。不幸的是,放疗后肿瘤的再生长是成功控制疾病的主要障碍。
临床前研究表明,放疗对原发部位和转移部位的肿瘤免疫微环境具有双重作用。一方面,局部照射有可能激活针对远离照射区域的肿瘤细胞的全身免疫反应,即远隔效应,由Mole在1953年首次报道。RT促进肿瘤抗原从垂死的肿瘤细胞中释放,上调MHCI类表达,并增加多种细胞因子和免疫效应分子的表达,包括白细胞介素(IL)-1、细胞间粘附分子1(ICAM1)和血管细胞粘附分子1(VCAM1),所有这些都有助于由辐射引发的持久和全身抗肿瘤免疫。另一方面,放疗促进了肿瘤细胞的免疫逃避。例如,RT上调多种免疫抑制细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-10和转化生长因子-β(TGF-β)。RT促进免疫抑制细胞的积累,例如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、调节性T(Treg)细胞和髓源性抑制细胞(MDSC)。辐射增强免疫检查点的活性,如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4、T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域的蛋白3(TIM3),和淋巴细胞激活基因3(LAG3)。
为了克服放疗的免疫抑制作用,已经提出并测试了免疫疗法和放疗的各种组合。在PACIFIC研究中,标准放化疗后加入durvalumab可延长III期NSCLC患者的无进展生存期和总生存期。PACIFIC研究的巨大成功不仅改变了III期非小细胞肺癌的临床指南,也引起了其他免疫疗法与RT结合的极大兴趣。
MDSCs的积累和激活在免疫抑制的建立中起关键作用。RT对MDSCs的确切影响是复杂的。大分割照射(20Gy)抑制MDSCs的积累和浸润,而较低剂量的照射往往会促进MDSCs募集到肿瘤中。此外,临床前和临床研究表明,胃肠道肿瘤,包括结直肠癌和肝癌,在放疗后相对容易出现MDSCs水平降低,而在其他肿瘤模型和临床环境中,如胶质瘤、肺癌、乳腺癌、头颈部鳞癌、前列腺癌和宫颈癌,导致MDSC数量持续增加。蔡等人首次报道MDSCs的PD-L1表达被辐照上调。然而,关于MDSCs的确切作用,尤其是其潜在机制,在辐照后塑造TME方面知之甚少。
MDSCs
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