【明天12点】
肺癌脑转移(BrMs)与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制,但生存效益有限。在过去的十年中,免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点,使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1(PD-1)及程序性死亡配体1(PD-L1)为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗PD-1药物pembrolizumab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)相关的BrM方面非常有效。在某些情况下,免疫治疗的持久反应改变了治疗NSCLC的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果,仅在一小部分患者中显示出疗效,这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。
随着以PD-L1/PD-1为靶点的药物获得成功,人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点,如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3(TIM-3)和淋巴细胞活化基因3(LAG-3)。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的,反映了T细胞在持续T细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的T细胞执行细胞毒性效应器的能力降低,从而导致免疫反应失调。
在肺肿瘤中,肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明,在肺癌中共表达PD-1、LAG-3和TIM-3的TIL中,活化标记物的显著表达,支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此,恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。
系统发育基因组分析表明,BrMs相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变,支持中枢神经系统(CNS)内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。
尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物,但肿瘤免疫微环境的基本要素,包括BrM中适应性免疫标记物的组成和功能特征,仍在很大程度上未被探索。在此,我们使用多重定量免疫荧光(QIF)组织分析来评估肺癌相关BRM和原发性肿瘤中主要TIL亚群的差异表达、功能特征和临床意义。
我们还使用QIF测量了PD-L1,用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比,间质区室中PD-L1表达显著降低(比例评分p=,QIFp=),但区室之间存在较强的相关性。
在原发性肺肿瘤中,CD4+表达(r=)和CD8+表达(r=)与PD-L1呈正相关(在线补充图1B)。在BrMs中未观察到这些相关性(在线补充图1C)
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